Sudoku 16x16 Medium është një enigmë me numra e nivelit ndërmjetës, e luajtur në një rrjetë me 256 qeliza dhe me afërsisht 92–105 pista fillestare, duke lënë rreth 151–164 qeliza bosh. Eliminimi i drejtpërdrejtë zgjidh vetëm një pjesë të qelizave bosh në këtë nivel; pjesa tjetër kërkon singles të fshehura dhe ndërveprimet kuti-vijë të krijuara nga kutia simetrike katrore 4×4. Meqë kutia 4×4 ndërpret çdo rresht dhe kolonë saktësisht në katër qeliza — duke krijuar pesha krejtësisht të barabarta kufizimi për rreshtat dhe kolonat — ndërveprimet pointing-pair dhe claiming në Medium 16×16 janë njëkohësisht më të shumta dhe më simetrike se në çdo format me kuti drejtkëndore. Luaj enigma falas në SudokuPro.
Sudoku 16x16 Medium është niveli i parë i vështirësisë ku avantazhet strukturore të kutisë katrore 4×4 duhet të shfrytëzohen aktivisht në të dy drejtimet njëkohësisht.
Me 151–164 qeliza bosh dhe gjashtëmbëdhjetë simbole të mundshme, fusha e kandidatëve është jashtëzakonisht e madhe. Mbajtja e plotë e shënimeve me laps në të gjitha qelizat bosh rekomandohet fuqimisht që nga niveli Medium — pa të, singles të fshehura dhe modelet kuti-vijë do të humbasin vazhdimisht, duke e ngadalësuar përparimin para se zgjidhja të jetë gjysmë e përfunduar.
Për secilin nga gjashtëmbëdhjetë simbolet, shqyrto të gjashtëmbëdhjetë rreshtat, të gjashtëmbëdhjetë kolonat dhe të gjashtëmbëdhjetë kutitë (48 njësi gjithsej) për të gjetur çdo njësi ku ai simbol ka vetëm një qelizë të vlefshme të mbetur. Në një rrjetë 16×16, 16 simbole × 48 njësi = 768 kontrolle të mundshme për hidden single në çdo kalim të plotë. Puna sipas llojit të njësisë — të gjithë rreshtat, pastaj të gjitha kolonat, pastaj të gjitha kutitë — dhe regjistrimi i çdo zgjidhjeje para se të kalosh te simboli tjetër e mban procesin të menaxhueshëm dhe parandalon numërimin e dyfishtë.
Kur të gjitha qelizat kandidate për një simbol brenda një kutie 4×4 ndodhen në të njëjtin rresht (midis katër rreshtave që mbulon ajo kuti), elimino atë simbol nga të gjitha qelizat e tjera në atë rresht jashtë kutisë. Meqë kutia 4×4 mbulon katër rreshta — dy herë më shumë se një kuti 3×3 — grumbullimi i kandidatëve i rreshtuar në një rresht brenda një kutie është më pak i zakonshëm se në 9×9, por kur ndodh, eliminimi mbulon dymbëdhjetë qeliza në rreshtin e synuar në vend të gjashtë.
E njëjta logjikë zbatohet edhe për kolonat: kur të gjitha qelizat kandidate për një simbol brenda një kutie 4×4 ndodhen në të njëjtën kolonë (midis katër kolonave të disponueshme), elimino atë simbol nga pjesa tjetër e asaj kolone. Meqë kutia është katrore, ky ndërveprim në drejtimin e kolonës është saktësisht po aq i fuqishëm sa ai në drejtimin e rreshtit — ndryshe nga kutia asimetrike 4×3 e formatit 12×12, ku dy drejtimet prodhonin eliminime me karakter të ndryshëm. Kontrollimi i të dy drejtimeve me të njëjtën rigorozitet pas çdo vendosjeje të hidden single është disiplina kyçe te Medium 16×16.
Kur Medium rrjedh në mënyrë të qëndrueshme, 16x16 Hard Sudoku prezanton çifte të zhveshura dhe të fshehura në 120 kombinime të mundshme me gjashtëmbëdhjetë simbole — shtresa tjetër e logjikës së kufizimeve të grupeve në këtë shkallë. Për t’u kthyer te skanimi me gjashtëmbëdhjetë simbole dhe bazat e kuti-vijës, 16x16 Easy Sudoku është një hap mbrapa. Të gjitha nivelet gjenden në qendrën 16x16 Sudoku, me udhëzues teknikash te SudokuPro How-to-Play dhe enigma falas në faqen kryesore të SudokuPro.