16x16 Vidējais Sudoku ir starpposma skaitļu mīkla, ko spēlē 256 lauciņu režģī ar aptuveni 92–105 sākotnējām norādēm, atstājot apmēram 151–164 tukšus lauciņus. Tiešā eliminācija šajā līmenī atrisina tikai daļu tukšo lauciņu; pārējie prasa slēptos vieniniekus un bloka-līnijas mijiedarbības, ko rada simetriskais 4×4 kvadrātveida bloks. Tā kā 4×4 bloks katru rindu un kolonnu šķērso tieši četros lauciņos — radot pilnīgi vienādu rindu un kolonnu ierobežojumu svaru —, norādošo pāru un apgalvošanas mijiedarbības Medium 16×16 ir gan biežākas, gan simetriskākas nekā jebkurā taisnstūrveida bloku formātā. Spēlē bezmaksas mīklas vietnē SudokuPro.
16x16 Vidējais Sudoku ir pirmais grūtības līmenis, kurā 4×4 kvadrātveida bloka strukturālās priekšrocības ir aktīvi jāizmanto abos virzienos vienlaikus.
Ar 151–164 tukšiem lauciņiem un sešpadsmit iespējamajiem simboliem kandidātu lauks ir ārkārtīgi liels. No Medium grūtības līmeņa ir stingri ieteicama pilna piezīmju veikšana visos tukšajos lauciņos — bez tās slēptie vieninieki un bloka-līnijas modeļi tiks konsekventi palaisti garām, un progress apstāsies vēl pirms puse no mīklas būs atrisināta.
Katram no sešpadsmit simboliem pārbaudi visas sešpadsmit rindas, sešpadsmit kolonnas un sešpadsmit blokus (kopā 48 vienības), lai atrastu jebkuru vienību, kurā šim simbolam ir palicis tikai viens derīgs lauciņš. 16×16 režģī 16 simboli × 48 vienības = 768 potenciālas slēpto vieninieku pārbaudes vienā pilnā piegājienā. Strādājot pa vienību tipiem — visas rindas, tad visas kolonnas, tad visi bloki — un pierakstot katru atrisinājumu pirms pārejas pie nākamā simbola, process kļūst pārvaldāms un novērš dubultskaitīšanu.
Kad visi kandidātu lauciņi kādam simbolam 4×4 blokā atrodas vienā rindā (no četrām pieejamajām rindām, kuras šis bloks aptver), izslēdz šo simbolu no visiem citiem šīs rindas lauciņiem ārpus bloka. Tā kā 4×4 bloks aptver četras rindas — divreiz vairāk nekā 3×3 bloks —, rindai piesaistīta kandidātu koncentrācija blokā ir retāka nekā 9×9 režģī, taču, kad tā notiek, eliminācija aptver divpadsmit lauciņus mērķa rindā, nevis sešus.
Tā pati loģika attiecas arī uz kolonnām: kad visi kandidātu lauciņi kādam simbolam 4×4 blokā atrodas vienā kolonnā (no četrām pieejamajām kolonnām), izslēdz šo simbolu no pārējās kolonnas. Tā kā bloks ir kvadrātveida, šī kolonnu virziena mijiedarbība ir tieši tikpat spēcīga kā rindu virziena mijiedarbība — atšķirībā no asimetriskā 4×3 bloka 12×12 formātā, kur abi virzieni radīja atšķirīga rakstura eliminācijas. Pēc katras slēptā vieninieka ievietošanas vienlīdz rūpīga abu virzienu pārbaude ir galvenā disciplīna Medium 16×16.
Kad Medium rit konsekventi, 16x16 Hard Sudoku ievieš kailos un slēptos pārus 120 iespējamās sešpadsmit simbolu kombinācijās — nākamo grupu ierobežojumu loģikas slāni šajā mērogā. Lai atkārtotu sešpadsmit simbolu skenēšanu un bloka-līnijas pamatus, 16x16 Easy Sudoku ir viens solis atpakaļ. Visi līmeņi ir pieejami 16x16 Sudoku centrā, ar tehnikas ceļvežiem vietnē SudokuPro How-to-Play un bezmaksas mīklām SudokuPro sākumlapā.