16x16 keskmise raskusega Sudoku on vahepealse raskusastmega numbrimõistatus, mida mängitakse 256-ruudulisel võrgustikul ning millel on ligikaudu 92–105 algvihjet, jättes umbes 151–164 ruutu tühjaks. Otsene elimineerimine lahendab sellel tasemel vaid osa tühjadest ruutudest; ülejäänud nõuavad peidetud üksikuid ning sümmeetrilise 4×4 ruudukujulise kasti tekitatud kasti-rida seoseid. Kuna 4×4 kast lõikub iga rea ja veeruga täpselt neljas ruudus — luues täiesti võrdsed rea- ja veerupiirangute kaalud —, on suunatud paaride ja väidete seosed keskmise 16×16 puhul nii arvukamad kui ka sümmeetrilisemad kui mis tahes ristkülikukujulise kastiga formaadis. Mängi tasuta mõistatusi SudokuPro lehel.
16x16 keskmise raskusega Sudoku on esimene raskusaste, kus 4×4 ruudukujulise kasti struktuursed eelised tuleb aktiivselt mõlemas suunas samaaegselt ära kasutada.
151–164 tühja ruudu ja kuueteistkümne võimaliku sümboliga on kandidaatide väli erakordselt suur. Alates keskmisest raskusastmest on tungivalt soovitatav katta kõik tühjad ruudud pliiatsimärkidega — ilma selleta jäävad peidetud üksikud ja kasti-rida mustrid järjepidevalt märkamata ning edasiminek peatub enne, kui lahendus on poole peal.
Iga kuueteistkümne sümboli puhul kontrolli kõiki kuusteist rida, kuusteist veergu ja kuusteist kasti (kokku 48 ühikut), et leida mõni ühik, kus sellel sümbolil on alles vaid üks võimalik ruut. 16×16 ruudustikul tähendab see 16 sümbolit × 48 ühikut = 768 võimalikku peidetud üksiku kontrolli ühe täieliku läbimise kohta. Töötamine ühikutüübi kaupa — kõik read, siis kõik veerud, siis kõik kastid — ning iga lahenduse kirja panemine enne järgmise sümboli juurde liikumist muudab protsessi hallatavaks ja aitab vältida topeltlugemist.
Kui kõik sümboli kandidaatrakud 4×4 kastis asuvad samas reas (nelja võimaliku rea seas, mida see kast hõlmab), eemalda see sümbol kõigist teistest selle rea ruutudest väljaspool kasti. Kuna 4×4 kast hõlmab nelja rida — kaks korda rohkem kui 3×3 kast —, on reaga joondunud kandidaatide koondumine kastis vähem levinud kui 9×9 puhul, kuid kui see juhtub, hõlmab elimineerimine sihtridades kaksteist ruutu kuue asemel.
Sama loogika kehtib veeru suunas: kui kõik sümboli kandidaatrakud 4×4 kastis asuvad samas veerus (nelja võimaliku veeru seas), eemalda see sümbol ülejäänud selle veeru ruutudest. Kuna kast on ruudukujuline, on see veeru suuna seos täpselt sama tugev kui rea suuna oma — erinevalt 12×12 formaadi asümmeetrilisest 4×3 kastist, kus kaks suunda tekitasid erineva iseloomuga elimineerimisi. Mõlema suuna võrdse põhjalikkusega kontrollimine pärast iga peidetud üksiku paigutust on keskmise 16×16 puhul võtmedistsipliin.
Kui keskmine tase hakkab järjepidevalt sujuma, tutvustab 16x16 Hard Sudoku paljaid ja peidetud paare üle 120 võimaliku kuueteistkümne sümboli kombinatsiooni — see on järgmine grupipiirangute loogika kiht selles mõõtkavas. Kuueteistkümne sümboli skaneerimise ja kasti-rida põhitõdede kordamiseks on 16x16 Easy Sudoku üks samm tagasi. Kõik tasemed on saadaval 16x16 Sudoku keskuses, tehnikajuhendid lehel SudokuPro How-to-Play ning tasuta mõistatused SudokuPro avalehel.